5-Amino-1MQ, inhibición de NNMT y obesidad inducida por dieta en ratones
Adipocitos 3T3-L1 en cultivo y ratones obesos por dieta alta en grasa · 9 por grupo · 11 días
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En adipocitos, 5-Amino-1MQ redujo la 1-metilnicotinamida, producto de NNMT, aumentó NAD+ y SAM y disminuyó la acumulación de lípidos. En ratones obesos, el grupo tratado perdió en promedio 2.0 g, alrededor del 5.1% de su peso inicial, mientras el grupo control ganó 0.6 g, sin diferencias en la ingesta. La masa de grasa epididimaria bajó cerca de 35% y el colesterol total, cerca de 30%.
Alcance del hallazgo. Es una prueba de concepto de 11 días en ratones macho, con una sola dosis frente a solución salina. Los autores señalan la necesidad de optimizar la molécula y de estudios con distintas dosis. No hay datos en personas.
Neelakantan y colaboradores · 2018 Leer publicación ↗La pregunta del estudio
¿Inhibir la enzima NNMT con 5-Amino-1MQ cambia el metabolismo del adipocito y el peso de ratones obesos?
- Diseño
- Serie de experimentos: permeabilidad de membrana en modelos artificiales y en células Caco-2, selectividad frente a metiltransferasas y enzimas de la vía de recuperación de NAD+, efectos en adipocitos 3T3-L1 y un estudio de 11 días en ratones obesos por dieta, tratados con 5-Amino-1MQ o con solución salina.
- Qué se midió
- Niveles intracelulares de 1-metilnicotinamida, NAD+ y SAM; acumulación de lípidos; peso corporal, ingesta, masa y tamaño del tejido adiposo y colesterol plasmático.
Cómo leer el resultado
La evidencia va de la enzima a la célula y de la célula al animal: menos producto de NNMT, más NAD+ y SAM en el adipocito y menos grasa en el ratón, sin que comiera menos. Es coherente con el mecanismo propuesto, pero no lo demuestra en personas, y el efecto sobre el peso se midió durante 11 días.
Selectividad: qué enzimas no inhibió
5-Amino-1MQ no inhibió DNMT1 ni PRMT3 y apenas afectó a COMT, tres metiltransferasas de estructura parecida a la de NNMT. Tampoco inhibió NAMPT ni SIRT1, dos enzimas de la vía de recuperación de NAD+, en las concentraciones que pudieron evaluarse, salvo una reducción menor de SIRT1 a la más alta.
La selectividad importa porque NNMT comparte su cofactor, la SAM, con muchas otras metiltransferasas: un inhibidor poco selectivo alteraría procesos ajenos al que se quiere estudiar.
Concentraciones y toxicidad en células
En adipocitos diferenciados, la concentración que redujo a la mitad la actividad de NNMT fue de 2.3 µM. Entre 100 y 300 µM apareció una citotoxicidad moderada, y alrededor de 40% a 600 µM.
Estos valores describen un cultivo celular y no se traducen en cantidades para un organismo.
Alcance de esta lectura
La lectura resume el artículo publicado; el original reúne todos sus métodos, análisis y limitaciones.
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